مبارزات آیت‌الله حسین غفاری از نیمه دوم سال 1341. ش آغاز شد. در جریان نهضت عمومی علما در این سال، آیت‌الله غفاری نیز در مسجد الهادی که امامت آن را برعهده داشت سخنرانی هایی را علیه تصویب لایحه انجمن های ایالتی و ولایتی ایراد کرد و به همراه علمای تهران اعلامیه‌هایی را نیز امضا کرد که در آن زمان، چاپ و توزیع شد.
پس از آن‌که محمدرضا پهلوی با طرح «انقلاب سفید» اصلاحات امریکایی خود را اعلام و بر مخالفت با مبانی مذهبی پافشاری‌کرد، علما و مراجع به رهبری امام خمینی(ره) عید نوروز سال 1342 را تحریم نمودند. آیت‌الله غفاری نیز به همراه سایر علمای تهران اعلامیه‌ای را در حمایت از این تحریم صادر کرد.
مرحوم غفاری پس از وقایع مدرسه فیضیه قم و مدرسه طالبیه تبریز، در دوم فروردین ماه سال 1342 سخنرانی های شدیداللحنی را در مسجد الهادی ایراد نمود. ماموران انتظامی بعضا در جلسات سخنرانی او حاضر می‌شدند تا شاید او را از این طریق مرعوب سازند اما ایشان با آنها شدیدا برخورد می‌کرد.
پس از سخنرانی تاریخی امام خمینی(ره) در عصر عاشورای سیزدهم خرداد 1342. ش، حکومت در واکنش به این سخنرانی، حضرت امام را در شب چهاردهم خرداد دستگیر نمود که انتشار خبر آن باعث شکل‌گیری قیام تاریخی پانزدهم خرداد گردید. در این حادثه، همزمان با دستگیری امام، ساواک حدود هشتاد روحانی و از جمله آیت‌الله غفاری را نیز دستگیر و زندانی کرد که تا چند روز پس از دستگیری هیچ‌کس از وضعیت او خبری نداشت.
وی پس از چهل‌روز تحمل زندان به همراه سایر وعاظ و روحانیون سرانجام آزاد شد؛ اما این واقعه نه‌تنها در اراده او برای تداوم مبارزه خللی ایجاد نکرد، بلکه پس از آزادی، ایشان نیز به علمای مهاجر در شهر ری پیوست که از سراسر ایران به آنجا آمده و در حمایت از آزادی امام خمینی(ره) تجمع کرده بودند.
در همین ایام آیت‌الله غفاری تلگرافی را به آیت‌الله سیدمحمود طالقانی، مهندس بازرگان و دکتر سحابی مخابره کرد که به دستگیری مجدد او در چهارم بهمن سال 1343 به اتهام اقدام بر ضد امنیت کشور و ارسال پرونده وی به دادستانی ارتش منجر شد. این‌بار نیز تا پانزدهم فروردین 1344 را در زندان سپری کرد. غفاری پس از آزادی بلافاصله طی تلگرافی آیت‌الله‌العظمی مرعشی‌نجفی را از آزادی خود مطلع ساخت.
آیت‌الله غفاری در مردادماه سال 1345 از حجت‌الاسلام محمدتقی فلسفی واعظ مشهور برای سخنرانی در مسجد الهادی دعوت کرد که ساواک گزارش آن را به همراه آگهی های دعوت از مردم جهت شرکت در این سخنرانی در پرونده آقای فلسفی درج کرده است.
مرحوم غفاری، خود نیز در فرصت های مناسب به ایراد سخنرانی های انقلابی می‌پرداخت و ماموران ساواک گزارش های فراوانی را در این خصوص ثبت کرده‌اند. پس از شدت‌گرفتن فعالیت های انقلابی ایشان، سرانجام در تیرماه سال 1353 ساواک او را دستگیر و در ضمن بازرسی از منزل وی به تعداد زیادی اعلامیه دست یافت.
در زندان، درخصوص این اعلامیه‌ها و نیز ارتباط با امام‌خمینی(ره) از ایشان بازجویی شد و مامور ساواک در پایان گزارش بازجویی خود چنین نظریه داده است: «در مجالس مذهبی به هنگام بیان احکام اسلامی از فرصت استفاده و اعمال خلفای بنی‌امیه را با وضع روز تشبیه نموده و بدین‌ترتیب اقدامات و اصلاحات حکومت پهلوی را تخطئه و با توسل به شواهد تاریخی مردم را نسبت به هیات حاکمه بدبین و علیه دولت تحریک نموده است.»
آیت‌الله غفاری سرانجام در زندان براثر شکنجه و فشارهای وارده در تاریخ ششم دی‌ماه 1353 به شهادت رسید. اداره ساواک دو روز پس از آن، در شانزدهم دی‌ماه خبر فوت ایشان را به خانواده وی اعلام و از آنان درخواست کرد که بی‌سروصدا و بی‌آنکه به کسی چیزی بگویند برای تحویل جنازه به دادستانی ارتش مراجعه کنند.
اما خانواده غفاری از امضای برگه فوت خودداری نمود و لذا اداره امنیت مجبور شد به منظور تدفین مخفیانه، جنازه او را شبانه به قم بفرستد اما طلاب و مردم قم از موضوع باخبر شده و به‌طرز باشکوهی در تشییع جنازه او در صبح روز هفتم دی‌ماه شرکت کردند. در مسیر تشییع جنازه به سمت حرم حضرت معصومه(ع)، تعدادی از مراجع تقلید نیز به مردم پیوستند.
حاضران در این مراسم شعارهایی نیز علیه حکومت سردادند که به دستگیری تعدادی از طلاب منجر شد. چند روز بعد، آیت‌الله‌العظمی گلپایگانی مراسم ختم باشکوهی را برای مرحوم آیت‌الله شیخ‌حسین غفاری در مسجد اعظم قم برگزار کرد.
