مجموعه‌ای از بررسی‌های اخیر نشان می‌دهند که در برخی بیماران ظاهرا کروناویروس باعث می‌شود در برخی از بیماران دستگاه ایمنی واکنش نابجای بیش از حد شدیدی را از خود نشان دهد که به بدن آسیب می‌زند.
دستگاه ایمنی در برخی از بیماران به جای آنکه سلول‌ها و مولکول‌های مناسب را برای مقابله با ویروس‌های مهاجم بسیج کند، مجموعه‌ای کامل از سلاح‌ها را به محل می‌آورد و حمله شدید بی‌هدفی را ایجاد می‌کند که به بافت‌های سالم آسیب می‌زند.
آکیکو ایواساکی، متخصص ایمنی‌شناسی در دانشگاه ییل که سرپرست یکی از این بررسی‌های جدید است، گفت« «ما در مراحل گوناگون این عفونت رویدادهای عجیبی را می‌بینیم.»
پژوهشگرانی که این پاسخ‌های غیرمعمول را بررسی می‌گویند دارند الگوهایی را پیدا می‌کنند که می‌تواند بین میان بیماران رو به بهبودی و بیمارانی که حالشان بدتر می‌شود، تمایز بگذارد. شناختی که از این بررسی‌ها به دست می‌آید ممکن است به درمان مناسب برای هر فرد معین بینجامد، علائم را برطرف کند و شاید باعث شود که ویروس قبلی که بخت فعال کردن بیش از حد دستگاه ایمنی را پیدا کند، از بین برود.
جان وری، ایمنی‌شناس در دانشگاه پنسیلوانیا اخیرا یک بررسی درباره این نشانگرهای پاسخ ایمنی را منتشر کرده است. او می‌گوید با به دست آمدن یافته‌های بیشتر در این باره شاید بتوان ایده تغییر دادن مسیر بیماری را در افراد عملی کرد.
دو مرحله پاسخ دفاعی به ویروس
هنگامی که یک عفونت تنفسی آشناتر مانند ویروس آنفلوانزا در بدن استقرار می‌یابد، پاسخ ایمنی دفاع را در دو مرحله هماهنگ‌شده انجام می‌دهد. اول، دسته‌ای از جنگندگان سریع‌العمل به محل عفونت می‌رسند وسعی می‌کنند عامل مهاجم را محاصره کنند و به بقیه دستگاه ایمنی وقت دهند تا حمله‌ای اختصاصی‌تر را سامان دهد.
پاسخ اولیه عمدتا به مولکول‌هایی پیام‌دهنده به نام «سایتوکاین‌ها» بستگی دارد که در پاسخ به ویروس آزاد می‌شوند. سایتوکاین‌ها مانند آژیرهایی میکروسکوپی می‌توانند نیروهای کمکی را از همه جای بدن به محل عفونت فراخوانند و باعث ایجاد التهاب شوند.
در نهایت این سلول‌ها و مولکلول‌ها که مسئولیت اولیه را به عهده دارند، کنار می‌کشند و راه را برای آنتی‌بادی و سلول‌های T باز می‌کنند که قاتلانی متخصص هستند که طوری ساخته شده‌اند تا پس از ورود به صحنه ویروس و سلول‌های آلوده شده به آن را از بین ببرند.
اما به نظر می‌رسد این روند هماهنگ‌شده در افراد دچار کووید-۱۹ شدید به هم می‌خورد.
سایتوکاین‌هایی که مرحله اول به صدا درآوردن آژیر حمله را انجام می‌دهند، حتی پس از ورود آنتی‌بادی‌ها و سلول‌های T صحنه را ترک نمی‌کنند. در نتیجه پاسخ شدید التهابی حتی در هنگامی که به آن نیازی نیست، فروکش نمی‌کند.
ایجاد التهاب در حین عفونت ویروسی طبیعی است، اما مشکل هنگامی ایجاد می‌شود که شما نتوانید آن را خاموش کنید.
ایواساکی می‌گوید پیام‌دهی مداوم التهاب‌زا ممکن است تا حدی به این علت باشد که بدن نمی‌تواند ویروس را مهار کند. بسیاری از افرادی که دیرتر از بیماری بهبود پیدا می‌کنند، نسبت به آنهایی که به سرعت بهبود می‌یابند، برای مدت طولانی‌تری ویروس را در بدنشان دارند و شاید همین عامل باعث می‌شود که دستگاه ایمنی به واکنش التهابی دیوانه‌وارش ادامه دهد.
ناتوانی در دفاع خط اول ممکن است باعث شود که دستگاه ایمنی آژیرهایش را حتی بلندتر به صدا در آورد و باعث پاسخ التهابی به روندی ویران‌کننده بدل شود. وضعیت گیج‌کننده‌ای که به وجود می‌آید این است که با وجود پاسخ ایمنی بسیار شدید، ویروس همچنان به تکثیرش ادامه می‌دهد.
ضمنا کیفیت این سایتوکاین‌ها علاوه بر کمیت‌شان هم اهمیت دارد. ایواساکی و همکارانش در مقاله‌ای که هفته پیش در ژورنال Nature Medicine منتشر کردند، نشان دادند که بیماران مبتلا به کووید-۱۹ پیام‌هایی را از محل عفونت به دستگاه ایمنی می‌فرستند که بیشتر برای مهار عوامل بیماری‌زای به غیر از ویروس‌ها مناسب است.
سه نوع پاسخ ایمنی به عوامل بیماری‌زا
پاسخ‌های دستگاه ایمنی را به عوامل بیماری‌زا می‌تواند به سه رده تا حدود مجزا تقسیم کرد: نوع ۱ که بر ضد ویروس‌ها و برخی باکتری‌هایی است که وارد سلول‌های ما می‌شوند؛ نوع ۲ که با انگل‌هایی مانند کرم‌ها می‌جنگند که به سلول‌ها حمله نمی‌کنند؛ و نوع ۳ که بر ضد قارچ‌ها و باکتری‌هایی هستند که می‌توانند بیرون سلول‌ها زده بمانند. هر کدام از این شاخه‌های پاسخ ایمنی از سایتوکاین‌های متفاوتی استفاده می‌کنند که زیرمجموعه‌های متفاوتی از مبارزان مولکولی را برمی‌انگیزند.
گروه ایواساکی دریافتند که دستگاه ایمنی افراد دارای بیماری کووید-۱۹ با شدت متوسط به عاقلانه‌ترین رویکرد را برمی‌گزیند و بر پاسخ‌های نوع ۱ متمرکز می‌شود. در مقابل در بیمارانی که بهبودیشان طول می‌کشد، ظاهرا شمار غیرمعمولی از منابع دستگاه ایمنی به پاسخ‌های نوع ۲ و ۲ مشغول می‌شوند که برای این نوع عفونت ویروسی غیرعادی هستند.
به نظر می‌رسد اشتباه در هدفگیری به قلمروی سلول‌های B و سلول‌های T- دونوع سلول دستگاه ایمنی که لازم است برای هماهنگ کردن حملاتشان به عوامل مهاجم در ارتباط باشند- هم گسترش می‌یابد. برای مثال برخی از انواع سلول‌های T برای برانگیختن سلول‌های B به تولید کردن آنتی‌بادی مقابله‌کننده با ویروس ضروری هستند.
یک بررسی که نتایج آن در ماه پیش در ژورنال Science منتشر شد، نشان داد در بسیاری از بیماران دچار کووید-۱۹ شدید ویروس به طریقی رابطه میان این دو نوع سلول دستگاه ایمنی را قطع می‌کند. گرچه هنوز زود است در این باره اظهار نظر کرد، اما به نظر می‌رشد کروناویروس مانع «صحبت کردن» سلول‌های B و T با هم می‌شود.
این بررسی‌ها نشان می‌دهند که درمان کردن موارد شدید کووید-۱۹ ممکن است به «تنظیم دوباره» دستگاه ایمنی نیاز داشته باشد- یعنی استفاده از داروهایی که به طور نظری تعادل را در بدن و خطوط ارتباطی میان سلول‌های سردرگم را دوباره برقرار کنند. چنین درمان‌هایی ممکن است برای زیرگروه‌های خاصی از بیماران به کار روند که واکنش ایمنی نادرستی به ویروس نشان می‌دهند، یعنی بیمارانی که واکنش سایتوکاین‌های‌شان از همان آغاز درهم‌وبرهم است.
اما اجرای چنین کار به این سادگی‌ها هم نیست. چالشی که در این جا وجود دارد این است که در عی حال که پاسخ شدید ایمنی مهار می‌شود، به طور کامل این پاسخ را خاموش نکنید و انوع مناسبی از پاسخ ایمنی به دست آورید.
زمان‌بندی درمان هم مهم است
زمان‌بندی درمان هم اهمیت دارد. تجویز بسیار زودهنگام چنین دارویی ممکن است مانع پیام‌رسانی ایمنی شود و در نتیجه پاسخ ایمنی با قدرت کافی بوجود نیاید. از طرق دیگر تجویز بسیار دیرهنگام این دارو ممکن است تاثیری نداشته باشد، چرا که از قبل آسیب ایجاد شده است.
همین قضیه درباره‌هایی که پاسخ اولیه ایمنی را بر ضد کروناویروس را تحریک می‌کنندد، مانند درمان‌های بر اساس اینترفرون هم صادق است. اگر این داروها مدت کوتاهی پس از عفونت تجویز شوند، ممکن است عامل بیماری‌زا را از بین ببرند- اما اگر پس از تاخیر زیادی تجویز شوند، ممکن است باعث واکنش شدید التهابی شوند.
تا به حال، درمان‌هایی که هربار اثرات یک سایتوکاین را مهار کرده‌اند نتایج چندان خوبی نداشته‌اند- شاید به این علت که پژوهشگران هنوز ترکیب مناسب پیام‌هایی را که بیماری را برمی‌انگیزند، شناسایی نکرده‌اند.
از طرف دیگر، داروهای استروئیدی یا کورتونی مانند دگزامتازون مانند «چکشی بزرگ» عمل می‌کنند که فعالیت چند سایتوکاین را همزمان مهار می‌کنند. نتایج کارآزمایی‌های بالینی نشان داده‌اند که دگزامتازون در موارد شدید کووید-۱۹ اثرات سودمندی دارد و بررسی‌ها یدیگری هم در جریان است. اما این درمان‌های وسیع‌الطیف نقاط ضعف خود را هم دارند، اما ظاهرا تا زمانی که دانسته‌ها در این باره بیشتر شوند، راهبردی مناسب هستند.
دستگاه ایمنی در برخی از بیماران به جای آنکه سلول‌ها و مولکول‌های مناسب را برای مقابله با ویروس‌های مهاجم بسیج کند، مجموعه‌ای کامل از سلاح‌ها را به محل می‌آورد و حمله شدید بی‌هدفی را ایجاد می‌کند که به بافت‌های سالم آسیب می‌زند.
آکیکو ایواساکی، متخصص ایمنی‌شناسی در دانشگاه ییل که سرپرست یکی از این بررسی‌های جدید است، گفت« «ما در مراحل گوناگون این عفونت رویدادهای عجیبی را می‌بینیم.»
پژوهشگرانی که این پاسخ‌های غیرمعمول را بررسی می‌گویند دارند الگوهایی را پیدا می‌کنند که می‌تواند بین میان بیماران رو به بهبودی و بیمارانی که حالشان بدتر می‌شود، تمایز بگذارد. شناختی که از این بررسی‌ها به دست می‌آید ممکن است به درمان مناسب برای هر فرد معین بینجامد، علائم را برطرف کند و شاید باعث شود که ویروس قبلی که بخت فعال کردن بیش از حد دستگاه ایمنی را پیدا کند، از بین برود.
جان وری، ایمنی‌شناس در دانشگاه پنسیلوانیا اخیرا یک بررسی درباره این نشانگرهای پاسخ ایمنی را منتشر کرده است. او می‌گوید با به دست آمدن یافته‌های بیشتر در این باره شاید بتوان ایده تغییر دادن مسیر بیماری را در افراد عملی کرد.
دو مرحله پاسخ دفاعی به ویروس
هنگامی که یک عفونت تنفسی آشناتر مانند ویروس آنفلوانزا در بدن استقرار می‌یابد، پاسخ ایمنی دفاع را در دو مرحله هماهنگ‌شده انجام می‌دهد. اول، دسته‌ای از جنگندگان سریع‌العمل به محل عفونت می‌رسند وسعی می‌کنند عامل مهاجم را محاصره کنند و به بقیه دستگاه ایمنی وقت دهند تا حمله‌ای اختصاصی‌تر را سامان دهد.
پاسخ اولیه عمدتا به مولکول‌هایی پیام‌دهنده به نام «سایتوکاین‌ها» بستگی دارد که در پاسخ به ویروس آزاد می‌شوند. سایتوکاین‌ها مانند آژیرهایی میکروسکوپی می‌توانند نیروهای کمکی را از همه جای بدن به محل عفونت فراخوانند و باعث ایجاد التهاب شوند.
در نهایت این سلول‌ها و مولکلول‌ها که مسئولیت اولیه را به عهده دارند، کنار می‌کشند و راه را برای آنتی‌بادی و سلول‌های T باز می‌کنند که قاتلانی متخصص هستند که طوری ساخته شده‌اند تا پس از ورود به صحنه ویروس و سلول‌های آلوده شده به آن را از بین ببرند.
اما به نظر می‌رسد این روند هماهنگ‌شده در افراد دچار کووید-۱۹ شدید به هم می‌خورد.
سایتوکاین‌هایی که مرحله اول به صدا درآوردن آژیر حمله را انجام می‌دهند، حتی پس از ورود آنتی‌بادی‌ها و سلول‌های T صحنه را ترک نمی‌کنند. در نتیجه پاسخ شدید التهابی حتی در هنگامی که به آن نیازی نیست، فروکش نمی‌کند.
ایجاد التهاب در حین عفونت ویروسی طبیعی است، اما مشکل هنگامی ایجاد می‌شود که شما نتوانید آن را خاموش کنید.
ایواساکی می‌گوید پیام‌دهی مداوم التهاب‌زا ممکن است تا حدی به این علت باشد که بدن نمی‌تواند ویروس را مهار کند. بسیاری از افرادی که دیرتر از بیماری بهبود پیدا می‌کنند، نسبت به آنهایی که به سرعت بهبود می‌یابند، برای مدت طولانی‌تری ویروس را در بدنشان دارند و شاید همین عامل باعث می‌شود که دستگاه ایمنی به واکنش التهابی دیوانه‌وارش ادامه دهد.
ناتوانی در دفاع خط اول ممکن است باعث شود که دستگاه ایمنی آژیرهایش را حتی بلندتر به صدا در آورد و باعث پاسخ التهابی به روندی ویران‌کننده بدل شود. وضعیت گیج‌کننده‌ای که به وجود می‌آید این است که با وجود پاسخ ایمنی بسیار شدید، ویروس همچنان به تکثیرش ادامه می‌دهد.
ضمنا کیفیت این سایتوکاین‌ها علاوه بر کمیت‌شان هم اهمیت دارد. ایواساکی و همکارانش در مقاله‌ای که هفته پیش در ژورنال Nature Medicine منتشر کردند، نشان دادند که بیماران مبتلا به کووید-۱۹ پیام‌هایی را از محل عفونت به دستگاه ایمنی می‌فرستند که بیشتر برای مهار عوامل بیماری‌زای به غیر از ویروس‌ها مناسب است.
سه نوع پاسخ ایمنی به عوامل بیماری‌زا
پاسخ‌های دستگاه ایمنی را به عوامل بیماری‌زا می‌تواند به سه رده تا حدود مجزا تقسیم کرد: نوع ۱ که بر ضد ویروس‌ها و برخی باکتری‌هایی است که وارد سلول‌های ما می‌شوند؛ نوع ۲ که با انگل‌هایی مانند کرم‌ها می‌جنگند که به سلول‌ها حمله نمی‌کنند؛ و نوع ۳ که بر ضد قارچ‌ها و باکتری‌هایی هستند که می‌توانند بیرون سلول‌ها زده بمانند. هر کدام از این شاخه‌های پاسخ ایمنی از سایتوکاین‌های متفاوتی استفاده می‌کنند که زیرمجموعه‌های متفاوتی از مبارزان مولکولی را برمی‌انگیزند.
گروه ایواساکی دریافتند که دستگاه ایمنی افراد دارای بیماری کووید-۱۹ با شدت متوسط به عاقلانه‌ترین رویکرد را برمی‌گزیند و بر پاسخ‌های نوع ۱ متمرکز می‌شود. در مقابل در بیمارانی که بهبودیشان طول می‌کشد، ظاهرا شمار غیرمعمولی از منابع دستگاه ایمنی به پاسخ‌های نوع ۲ و ۲ مشغول می‌شوند که برای این نوع عفونت ویروسی غیرعادی هستند.
به نظر می‌رسد اشتباه در هدفگیری به قلمروی سلول‌های B و سلول‌های T- دونوع سلول دستگاه ایمنی که لازم است برای هماهنگ کردن حملاتشان به عوامل مهاجم در ارتباط باشند- هم گسترش می‌یابد. برای مثال برخی از انواع سلول‌های T برای برانگیختن سلول‌های B به تولید کردن آنتی‌بادی مقابله‌کننده با ویروس ضروری هستند.
یک بررسی که نتایج آن در ماه پیش در ژورنال Science منتشر شد، نشان داد در بسیاری از بیماران دچار کووید-۱۹ شدید ویروس به طریقی رابطه میان این دو نوع سلول دستگاه ایمنی را قطع می‌کند. گرچه هنوز زود است در این باره اظهار نظر کرد، اما به نظر می‌رشد کروناویروس مانع «صحبت کردن» سلول‌های B و T با هم می‌شود.
این بررسی‌ها نشان می‌دهند که درمان کردن موارد شدید کووید-۱۹ ممکن است به «تنظیم دوباره» دستگاه ایمنی نیاز داشته باشد- یعنی استفاده از داروهایی که به طور نظری تعادل را در بدن و خطوط ارتباطی میان سلول‌های سردرگم را دوباره برقرار کنند. چنین درمان‌هایی ممکن است برای زیرگروه‌های خاصی از بیماران به کار روند که واکنش ایمنی نادرستی به ویروس نشان می‌دهند، یعنی بیمارانی که واکنش سایتوکاین‌های‌شان از همان آغاز درهم‌وبرهم است.
اما اجرای چنین کار به این سادگی‌ها هم نیست. چالشی که در این جا وجود دارد این است که در عی حال که پاسخ شدید ایمنی مهار می‌شود، به طور کامل این پاسخ را خاموش نکنید و انوع مناسبی از پاسخ ایمنی به دست آورید.
زمان‌بندی درمان هم مهم است
زمان‌بندی درمان هم اهمیت دارد. تجویز بسیار زودهنگام چنین دارویی ممکن است مانع پیام‌رسانی ایمنی شود و در نتیجه پاسخ ایمنی با قدرت کافی بوجود نیاید. از طرق دیگر تجویز بسیار دیرهنگام این دارو ممکن است تاثیری نداشته باشد، چرا که از قبل آسیب ایجاد شده است.
همین قضیه درباره‌هایی که پاسخ اولیه ایمنی را بر ضد کروناویروس را تحریک می‌کنندد، مانند درمان‌های بر اساس اینترفرون هم صادق است. اگر این داروها مدت کوتاهی پس از عفونت تجویز شوند، ممکن است عامل بیماری‌زا را از بین ببرند- اما اگر پس از تاخیر زیادی تجویز شوند، ممکن است باعث واکنش شدید التهابی شوند.
تا به حال، درمان‌هایی که هربار اثرات یک سایتوکاین را مهار کرده‌اند نتایج چندان خوبی نداشته‌اند- شاید به این علت که پژوهشگران هنوز ترکیب مناسب پیام‌هایی را که بیماری را برمی‌انگیزند، شناسایی نکرده‌اند.
از طرف دیگر، داروهای استروئیدی یا کورتونی مانند دگزامتازون مانند «چکشی بزرگ» عمل می‌کنند که فعالیت چند سایتوکاین را همزمان مهار می‌کنند. نتایج کارآزمایی‌های بالینی نشان داده‌اند که دگزامتازون در موارد شدید کووید-۱۹ اثرات سودمندی دارد و بررسی‌ها یدیگری هم در جریان است. اما این درمان‌های وسیع‌الطیف نقاط ضعف خود را هم دارند، اما ظاهرا تا زمانی که دانسته‌ها در این باره بیشتر شوند، راهبردی مناسب هستند.
